研究テーマ 

 
生物活性物質の効率的な合成法の開発を目指して，以下の研究に取り組んでいます。

• 酸・塩基複合化学に基づく不斉分子触媒の精密設計
• 立体選択的な炭素－炭素結合形成反応の開発
• 特異な構造を持つ生物活性物質の全合成

最近の研究成果

 

１．キラルなルイス酸触媒を用いたα-ケトエステルの不斉細見－櫻井反応の開発

　α-ケトエステルに対して炭素求核剤を1,2-付加させると，四級α-ヒドロキシカルボン酸誘導体が得られます。本研究では，独自に開発したキラルルイス酸触媒を用いることにより，α-ケトエステルに対する不斉細見－櫻井反応（アリルシランの1,2-付加反応）を開発しました。これまで，ケトンに対する不斉細見－櫻井反応はほとんど報告されておらず，α-ケトエステルに対する不斉反応としては，本研究が初めての成功例です。メタリルシランを求核剤として用いると，90%以上のエナンチオ過剰率で四級α-ヒドロキシエステルが生成します。得られた付加生成物は，キナ酸の合成中間体などへ容易に変換することができる有用な化合物です。
 

 
"Catalytic Enantioselective Hosomi–Sakurai Reaction of α-Ketoesters Promoted by Chiral Copper(II) Complexes"
Yutaro Niwa, Mayu Miyake, Ichiro Hayakawa, Akira Sakakura, Chem. Commun. 2019, 55, 3923–3926.  
DOI: 10.1039/C9CC01159E

 ２．ゲラニル誘導体のバイオミメティックなブロモ環化反応に有効な触媒の開発

　1-ブロモ-2,2-ジメチルシクロヘキサン構造をもつ多環状テルペノイドは，ゲラニル誘導体のブロモ環化反応によって生合成されます。本研究では，生合成経路に倣ったゲラニル誘導体のブロモ環化反応を促進することができる触媒の開発を行い，電子求引性基をもつチオウレアが優れた触媒活性を示すことを見出しました。本研究の特徴の一つは，安価で入手が容易な N-ブロモコハク酸イミド（NBS）を臭素化剤として用いる点です。また，ブロモ環化反応の反応速度が，内部アルケンの電子密度にみならず，基質末端の置換基 R のπ電子密度にも依存することを見出しました。この方法を利用して，含臭素多環状テルペノイドの一つである4-イソシモバーバトールを短工程で合成することもできました。
 

 
"Thioureas as Highly Active Catalysts for Biomimetic Bromocyclization of Geranyl Derivatives"
Miyuki Terazaki, Kei-ichi Shiomoto, Haruki Mizoguchi, Akira Sakakura, Org. Lett. 2019, 21, 2073–2076.
DOI: 10.1021/acs.orglett.9b00352

 ３．立体選択的なHenry反応を利用したマンザシジン類の合成

　マンザシジンA〜Cはブロモピロールアルカロイドの一種であり，AとCは互いに6位のアミノ基結合不斉四級炭素に関するジアステレオマーです。また，マンザシジンBは，5位にヒドロキシ基が結合しているため，三連続不斉炭素構造をもちます。
　まず，マンザシジンAおよびCの立体選択的な合成法の開発を行い，キラルな二級ニトロアルカン 1 を共通原料とするHenry反応により，マンザシジンAおよびCに含まれるアミノ基結合不斉四級炭素を立体選択的に作り分ける方法を開発しました。本研究の特徴は，キラルな二級ニトロアルカン 1 の保護基を適切に選択してHenry反応における反応遷移状態の立体配置を適切に制御することにより，マンザシジンAおよびCに相当する立体化学を作り分けられたことです。また，マンザシジンAおよびCの全合成も達成しました。
 

 
"Diastereodivergent Henry Reaction for the Stereoselective Construction of Nitrogen-Containing Tetrasubstituted Carbons: Application to Total Synthesis of Manzacidins A and C" 
Takayuki Kudoh, Yuya Araki, Natsumi Miyoshi, Mizuho Tanioka, Akira Sakakura, Asian J. Org. Chem. 2017, 6, 1760–1763.  
DOI: 10.1002/ajoc.201700568
 
　また，マンザシジンBについても同様に，基質の保護基や触媒として使用する塩基を適切に選択してHenry反応をジアステレオ選択的に促進することにより，5位および6位に関する立体異性体を作り分けることのできる合成法の開発しました。
 
"Formal Total Synthesis of Manzacidin B via Sequential Diastereodivergent Henry Reaction"
Yuya Araki, Natsumi Miyoshi, Kazuki Morimoto, Takayuki Kudoh, Haruki Mizoguchi, Akira Sakakura,* J. Org. Chem. 2020, 85 (2), 798–805.
DOI: 10.1021/acs.joc.9b02811

４．γ-ピロン化合物の合成および反応に関する研究

　α-メトキシ型γ-ピロンは，海洋生物から単離される生物活性物質に含まれるヘテロ環構造であり，3,5-ジケトエステルの環化反応により生合成されます。本研究では，生合成経路に倣ったα-メトキシ型γ-ピロン化合物の合成法の開発を行いました。その結果，メタノール中でDBUを作用させることにより，3,5-ジケトエステルの環化反応が迅速かつ定量的に進行することを見出しました。また，この環化反応を利用して，サイエルセンAの全合成を達成しました。
 

 
"Reinvestigation of the Biomimetic Cyclization of 3,5-Diketoesters: Application to the Total Synthesis of Cyercene A, an α-Methoxy-γ-Pyrone-Containing Polypropionate" 
Kai Onda, Ichiro Hayakawa, Akira Sakakura, Synlett 2017, 28, 1596–1600.
DOI: 10.1055/s-0036-1588795
 
　γ-ピロンから調製されるシリルジノールエーテルとアセチレンジカルボン酸エステル (DMAD) とを反応させると，位置選択的に挿入反応が進行することを見出しました。この反応は，触媒や加熱を必要とせず，温和な条件下で効率よく進行します。
 

 
"DMAD-insertion Reaction of Silyl Dienol Ether of γ-Pyrone under Catalyst- and Heating-Free Conditions" 
Ichiro Hayakawa, Yuji Yamanaka, Koichi Mitsudo, Hiromi Ota, Akira Sakakura, Heterocycles 2017, 94, 2299–2306.  
DOI: 10.3987/COM-17-13820

研究室での生活

 
朝9:00研究開始
休日：日曜，祝日，第4土曜
長期休暇：夏休み，冬休み，春休み各10日間ほど
土曜日は研究報告会，新着論文紹介，学年別勉強会などに充てられる
研究報告会：第1，第3土曜日
新着論文紹介：第２土曜日