研究　

• 【テーマ1】 高精度で高速な溶媒和自由エネルギー計算手法の開発
  
  溶媒和自由エネルギー(SFE)は溶液中での分子の自己組織化やタンパク質の構造安定性等の解析において，極めて重要な物理量である。岡山大学へ 異動する以前(2000-2013)に，私自身が採用していた密度汎関数理論(DFT)には，分子サイズに依存して，SFEを過大評価する欠陥が内在して いた。この問題を解決すべく，新たな手法(Reference-modified DFT,RMDFT)を提案し，高精度で高速なSFE計算を実現した(2015)。本手法は全原子分子モデルによるSFE計算において，(スパコン利用を 除けば)最速の高精度計算手法であり，溶液中での様々な物理化学現象の解明をはじめ，幅広い応用が期待される。
  【関連文献】
  [1] T. Sumi, A. Mitsutake, and Y. Maruyama, A Solvation-Free-Energy Functional: A Reference-Modified Density Functional Formulation. J. Comput. Chem. 36, 1359–1369 (2015).
  [2] T. Sumi, A. Mitsutake, Y. Maruyama, and K. Koga, A reference-modified density functional theory: An application to solvation free energy calculations for a Lennard-Jones solution. J. Chem. Phys. 144, 224104-1–1224104-15 (2016).
  [3] T. Sumi, Y. Maruyama, A. Mitsutake, K. Mochizuki, and K. Koga, Application of Reference-Modified Density Functional Theory: Temperature and Pressure Dependences of Solvation Free Energy. J. Comput. Chem. 39, 202–216 (2018).
  

• 【テーマ2】 タンパク質構造安定性におけるKauzmann仮説の理論的検証
  
  Kauzmann 仮説(1959)は約60年間，タンパク質構造安定性の理論として，幅広く受け入れられてきた。これは，水が炭化水素を嫌うことによる「水を介した間接的 相互作用(WMI)」が，天然構造安定化を導く主要因子であるとする学説であり，多くの教科書で解説されている。一方，それとは反対の結論を導く「大井- 大畠理論(1988)」が存在するが，SFE算出に現象論的仮定を含むため，広く浸透しなかった。
      我々はRMDFTによるab initio SFE計算を駆使して，モデルタンパク質シニョリンに対し，大井-大畠理論を支持する結論，すなわちWMIはむしろunfold構造を安定化しており，天 然構造は分子内直接相互作用によって安定化すること実証した(2019)。さらに，タンパク質内部に疎水コアを有するモデルタンパク質GCN4-p1を用 いて，本結論の一般性を実証した(投稿中)。以上はKauzmann仮説の再検討を強く示唆しており，今後，機能性タンパク質や薬剤の開発における重要な 設計指針となってゆくと考えられる。
  【関連文献】
  [1] T. Sumi, Y. Maruyama, A. Mitsutake, K. Mochizuki, and K. Koga, Application of Reference-Modified Density Functional Theory: Temperature and Pressure Dependences of Solvation Free Energy. J. Comput. Chem. 39, 202–216 (2018).
  [2] T. Sumi and K. Koga, Theoretical analysis on thermodynamic stability of chignolin. Sci. Rept. 9, 5186-1–5186-9 (2019).

• 【テーマ3】 X線小角散乱測定とModel-potential-free(MPF)液体論を用いたナノ粒子の凝集/分散物性の研究
  
  X線小角散乱(SAXS)法はナノ粒子間相互作用V(r)を解析するのに有効な実験手法であるが，データ取得の広角散乱域に限界があるため，逆フーリエ変 換を直接適用することは出来ない。そのため，粒子間モデルポテンシャル(MP)を導入し，そのパラメターを最適化する解析が古くから用いられてきた。しか しながら，適切なMPの導入が困難な複雑系では，MP-free (MPF)解析が必要不可欠となる。我々はMPF液体論を提案し，複雑なナノ粒子系への適用を通じて，MPF解析の確立/改良を進めてきた(2014¬ -)。
      最近，薬物担体高分子ミセルのMPF解析に成功した。この系は臨界ミセル濃度以上の低濃度域にて，ミセル間隔がミセル直径(約20 nm)より10 nmも大きくなることが20年以上前から知られていたものの，その物理的起源は未解明であった。本研究では，高分子-ナノ粒子混合系のDFTモデル計算と 組み合わせ，溶液中高分子モノマーのミセル表面への吸着が，ミセル間に働く長距離斥力を生成することを実証した(2021)。さらに，薬物担体として重要 な持続的薬物徐放性が，高濃度域でのミセル間凝集相互作用によって実現することを，V(r)から明らかにした。
  【関連文献】
  [1] T. Sumi, H. Imamura, T. Morita, Y. Isogai, and K. Nishikawa, A model-free method for extracting interaction potential between protein molecules using small-angle X-ray scattering. J. Mol. Liq. 200, 42–46 (2014).
  [2] T. Sumi, H. Imamura, T. Morita, Y. Isogai, and K. Nishikawa, Model-potential-free analysis of small angle scattering of proteins in solution: insights into solvent effects on protein–protein interaction. Phys. Chem. Chem. Phys. 16, 25492–25497, (2014).
  [3] T. Morita, N. Uehara, K. Kuwahata, H. Imamura, T. Shimada, K. Ookubo, M. Fujita, and T. Sumi, Interaction Potential between Biological Sensing Nanoparticles Determined by Combining Small-Angle X ray Scattering and Model-Potential-Free Liquid Theory. J. Phys. Chem. C 120, 25564–25571 (2016).
  [4] T. Morita, Y. Ogawa, H. Imamura, K. Ookubo, N. Uehara and T. Sumi, Interaction potential surface between Raman scattering enhancing nanoparticles conjugated with a functional copolymer. Phys. Chem. Chem. Phys. 21, 16889-16894 (2019).
  [5] T. Morita, S. Mukaide, Z. Chen, K. Higashi, H. Imamura, K. Moribe, and T. Sumi, Unveiling interaction potential surface between drug-entrapped polymeric micelles clarifying the high drug nanocarrier efficiency. Nano Lett. 21, 1303–1310 (2021).
  

• 【テーマ4】 生体分子モーターの設計原理とエネルギー変換効率の研究
  
  生体分子モーターはATP加水分解エネルギーを力学的仕事に変換するナノ分子機械であり，その設計原理及びエネルギー変換効率については，様々な分野の研 究者から強い関心を集めている。本研究では，細胞骨格上を二足歩行しながら物質輸送を担うキネシンとミオシンV，ならびに回転分子モーターあるいはATP 合成酵素として機能するF1-ATPaseに対して確率過程モデリングを適用し，１分子計測データの定量的分析を行った。これにより，キネシン及びミオシ ンVの設計原理(例えば二足歩行に必要な条件，前後頭部での反応速度の非対称性)及び，化学-力学共役機構とエネルギー変換効率との関係を明らかにした。 加えて，これまで無負荷下においてステップ運動を伴わない加水分解はほぼ生じないと考えられていたが，それが発生する反応経路を特定した。
      可逆的特性を持つF1-ATPaseは従来，100%に近いエネルギー変換効率を実現すると考えられていた。しかしながらその効率は，ATP濃度等に応じ て，40–80%程度の値であることを実証した。この非可逆的な内部熱散逸は，外部トルクで生じる分子変形に起因した，化学反応を伴わないスリップ回転に 起因することを明らかにした。
  【関連文献】
  [1] T. Sumi, Design principles governing chemomechanical coupling of kinesin. Sci. Rept. 7, 1163-1–1163-13 (2017).
  [2] T. Sumi, Myosin V: Chemomechanical-coupling ratchet with load-induced mechanical slip. Sci. Rept. 7, 13489-1–13489-12 (2017).
  [3] T. Sumi and S. Klumpp, Is F1-ATPase a Rotary Motor with Nearly 100% Efficiency? Quantitative Analysis of Chemomechanical Coupling and Mechanical Slip. Nano Lett. 19, 3370–3379 (2019).

• 【テーマ 5】 海馬興奮性ニューロンにおけるシナプス結合の長期増強(LTP)/長期抑制(LTD)に関する研究
  
  神経細胞間の情報伝達を担うシナプス結合には，基底状態に比べその強度を長期間強め合う/弱め合う現象が存在し，これらをLTP/ LTDと呼ぶ。AMPA型グルタミン酸受容体(AMPAR, 陽イオンをシナプス後細胞内へ透過する)と共にシナプス後膜上に存在するNMDA型グルタミン酸受容体(NMDAR)は，前シナプスから放出されるグルタ ミン酸の結合により，Ca2+イオンをシナプス後細胞内へ透過し，その多寡に応じてAMPAR数を増加/減少させることは，一般に認められているが， AMPAR供給経路については論争が続いている。
      本研究では，Ca2+イオンによって誘起されるAMPARのエキソサイトーシスとエンドサイトーシスの競合が，シナプス後膜上でのAMPAR数を増減さ せ，NMDAR依存LTP及びLTDが誘導されることを，大規模数理シミュレーションにより実証した。また，ミオシンVbによるAMPARのシナプス後膜 への能動輸送が，速やかなLTP誘導において重要な役割を果たすことを示した。
  【関連文献】
  [1] T. Sumi and K. Harada, Mechanism underlying hippocampal long-term potentiation and depression based on competition between endocytosis and exocytosis of AMPA receptors. Sci. Rept. 10, 14711-1–14711-14 (2020).
  

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