「Ｆ基を導入した不可逆的阻害剤の開発」（タミフル耐性株に有効）

　インフルエンザは、同ウィルス感染による流行性感冒で、高熱や筋肉痛を伴い、急性脳症や二次感染により死に至ることもある重篤な病気です。これまで、インフルエンザの治療薬として、シアリダーゼ阻害剤が多用されてきました。シアリダーゼは、宿主細胞の中で増殖したウィルスが放出される際に働く酵素です。ウィルスは、細胞表層にある糖鎖のシアル酸に吸着しているため、放出にはそのグリコシド結合を加水分解する必要があるのです。シアリダーゼは、細胞外で働くことから、格好の創薬ターゲットとなっています。これまで上市されているタミフルやリレンザは、シアル酸グリコシドが加水分解される時の遷移状態を模倣した拮抗阻害剤ですが、、耐性ウィルス発現や異常行動などの副作用が問題となっており、新規なメカニズムで働く薬剤開発が急務です。

・2,3-ジフルオロシアル酸（2,3-F2-Sia）を用いて、インフルエンザウィルスのシアリダーゼが、保持型のグリコシダーゼであることを明らかにしました。
・2,3-F2-Siaが、シアリダーゼ活性中心のTry406残基と共有結合を形成し、不可逆的阻害剤としてはたくことを明らかにしました。 ・2,3-F2-Siaは、Ｂ型インフルエンザ酵素にはリレンザと同等の阻害効果を、またタミフル耐性株酵素にも強力に阻害効果を示しました。 　

「SO3基を導入した新規阻害剤リードの開発」
　これまで下図の様にシアル酸を鋳型に数多くの官能基置換が試みられてきました。我々はこれまでの上市薬では例のない1位カルボキシ基の置換を検討しました。ホスホノ基の導入が有効との知見から、さらに酸性度の強いスルホ基ならば、酵素活性中心の３個のアルギニン残基と相互作用も強くなると予想し、スルホシアル酸を設計、合成を達成しました。スルホシアル酸は、カルボキシ体やホスホノ体の数十倍強い活性を示し、スルホ基が次世代阻害剤の置換基として有望と分かりました。
　 実験者：佐藤宏樹、田中皓祐、Christopher Vavricka、武藤千明、松本達磨、森さおり、桑名晶妃、徐超

257. "抗インフルエンザ薬開発を指向したシアル酸誘導体（シアリダーゼ阻害剤）の開発" 　［REVIEW]
　　C. J. Vavricka, 清田洋正, 科学と工業, 97, 2-7 (2023)

256. "Influenza A Virus Neuraminidase Inhibitors - Recent Progresses -"　［REVIEW]
　　N. Sriwilaijaroen, C. J. Vavricka, H. Kiyota, Y. Suzuki, Methods Mol. Biol., 2556, 321-353 (2020), 10.1007/978-1-0716-2635-1_21

255. "Synthesis and Neuraminidase Inhibitory Activity of Sialic Acid Analogs with Fluoro, Phosphono, or Sulfo Functionality"　［REVIEW]
　　C. J. Vavricka, N. Sriwilaijaroen, Y. Suzuki, H. Kiyota, Methods Mol. Biol., 2556, 303-320 (2020), 10.1007/978-1-0716-2635-1_20

237. "アノマー位置換による不可逆的シアリダーゼ阻害剤の開発"　［REVIEW]
　　クリストファー・ヴァヴリッカ, 松本達磨, 清田洋正, Trends Glycosci. Glycotech., 32(184), J1-J5 (2020), 10.4052/tigg.1801.1J

237. "Towards Improvement of Covalent NA Inhibitors with Anomeric Substitution"　［REVIEW]
　　C. J. Vavricka, T. Matsumoto, H. Kiyota, Trends Glycosci. Glycotech., 32(184), E1-E5 (2020), 10.4052/tigg.1801.1E

219. "Synthesis of Sulfo-Sialic Acid Analogues: Potent Neuraminidase Inhibitors in Regards to Anomeric Functionality"
　　C. J. Vavricka, C. Muto, T. Hasunuma, Y. Kimura, M. Araki, Y. Wu, G. F. Gao, H. Ohrui, M. Izumi, H. Kiyota , Sci. Rep., 7, 8239 (2017), 10.1038/s41598-017-07836-y

Pat-11. "シアル酸誘導体、その製造方法及びそれを利用したシアリダーゼ阻害剤、抗菌剤、抗ウイルス剤"
　　清田洋正,クリストファー・ヴァヴリカ, 特許6871587(2021/04/20).

187. "Functional and Structural Analysis of Influenza Neuraminidase N3 Offers Further Insight into the Mechanisms of Oseltamivir Resistance"
　　Q. Li, J.-X. Qi, Y. Wu, H. Kiyota, K. Tanaka, Y. Suhara, H. Ohrui, Y. Suzuki, C. J. Vavricka, G. F. Gao, J. Virol., 87(18), 10016-10024 (2013), 10.1128/JVI.01129-13

184. "Influenza Neuraminidase Operates via a Nucleophilic Mechanism and can Be Tageted by Covalent Inhibitors"
　　C. J. Vavricka, Y. Liu, H. Kiyota, N. Sriwilajiaroen, J.-X. Qi, K. Tanaka, Y. Wu, Q. Li, Y. Li, J.-H. Yan, Y. Suzuki, G. F. Gao Nat. Commun., 4, 1491 (2013), 10.1038/ncomms2487.