Thelepamideは海洋環形動物の一種フサゴカイ Thelepus crispus から単離されたアミノ酸ーポリケチドであり、抗白血病細胞活性を示すことから注目されています。
　私達は、全合成研究の過程で、モデル化合物(4)のオキサゾリジノン環の新規合成法を開発しました。
　
　
共同実験者：井田浩介、芦田直樹
　　241. "Synthesis of the Oxazolidinone Fragment of Thelepamide"
　　　　Naoki Ashida, Kousuke Ida, Yumi Koide, Christopher J. Vavricka, Minoru Izumi, Hiromasa Kiyota, Nat. Prod. Res., , 10.1080/14786419.2020.1809398.

　　ニワトリの筋胃糜爛及び胃潰瘍誘発物質gizzerosineは、天然物ではなく、魚粉飼料を加熱処理することにより生じる。東京大学農学部の野口、岡崎、内藤ら及び森らの合成研究により構造決定され、胃（gizzard）を糜爛（erosion）させることから、ギゼロシンと命名された。これを摂食したニワトリで胃内のpHが低下することがこの現象の一因であると報告されている。ところがラットにおいては胃酸の分泌が促進されるが潰瘍は発生しないことから、無胃酸症などの治療薬としての利用が期待されている。そこで本研究ではgizzerosineを安価かつ大量に供給するための合成法開発を目的とした。 　（Ａ）L-Serineから、亜鉛を利用したカップリング反応により側鎖を延長し、森らの合成中間体[Tetrahedron, 5307 (1985)]を得、形式合成に成功した。 　（Ｂ）二段階連続のパラジウムカップリング反応により、効率よく骨格を構築、脱保護することで、短工程の合成経路を開発した（経路B、以下参照）。
　

実験者：島崎泰治・森さおり・岩崎聡美
228. "Analytical Method to Evaluate Gizzerosine in Fishmeal After Diazonium Derivatization Using High-Performance Liquid Chromatography"
　　Zhi-Hua Tao, Qin-Xia Hu, Xiao-Jing Xu, Hiromasa Kiyota, Ze-Xi Chen, Shu-Ying Xie, Na Qiao, Food Anal. Methods, 12(2), 331-337 (2019). 10.1007/s12161-018-1364-1

175. "A Simple, Rapid Method for Gizzerosine Analysis in Fish Meal by Paper Electrophoresis"
　　Z.-H. Tao, M. Sato, K.-G. Wu, H. Kiyota, T. Yamaguchi, T. Nakano, Fish. Sci., 78, 923-926 (2012).

96. "Synthesis of (S)-Gizzerosine, a Potent Inducer of Gizzard Erosion in Chicks"
　　Y. Shimasaki, H. Kiyota, M. Sato, S. Kuwahara, Tetrahedron, 62, 9628-9634 (2006).

78. "Facile Synthesis of (S)-Gizzerosine, a Potent Inducer of Gizzard Erosion in Chicks, Using Successive Zinc-mediated and Palladium-catalyzed Coupling Reactions"
　　Y. Shimasaki, H. Kiyota, M. Sato, S. Kuwahara, Synthesis, 2005, 3191-3192.

サンプル提供先　　
陶　志華博士（広東工業大学・中国）

Dr Gareth Mann (Food & Drug Assurance Lab. (Pty) Ltd T/A FDA Lab., Pretoria, South Africa)

Prof. I. A. Samdal (National Veterinary Institute, Department of Chemistry, NORWAY)
　 "LC-MS-MS Determination of Gizzerosine in Poultry Feed"
Silvio Uhlig, Magne Kaldhusdal, Anne-Gerd Gjevre, Chromatographia, 2011, 74, 133-138.

Cortistatins A, J 他は海綿Corticium simplex から単離された強力な血管新生阻害物質であり、抗ガン剤のリードとして有望です。また、転位型ステロイド骨格にイソキノリンが置換した極めて新規な構造を有し、合成化学的にも興味深い物質です。抗ガン剤リード開発に繋がる構造活性相関研究のため、新規な転位ステロイド骨格の構築、及びイソキノリンアルカロイド骨格を含む全合成研究を行っています。
　これまで、簡便な構造のモデル化合物として合成したEI-ハイブリッドＡには、弱いながら血管新生阻害活性が見られました。また、ここでステロイド骨格とイソキノリン環との金属触媒カップリング方法を確立し、現在Hajos-Parrishケトンから全合成研究も行っています。
　
　
共同研究先：臼井健郎博士（筑波大学）、長田裕之博士、斎藤臣雄博士（理研）
共同実験者：佐藤勇気
　　128. "Synthesis and Anti-angiogenic Activity of Cortistatin Analogs"
　　　　Yuuki Sato, Hiroshi Kamiyama, Takeo Usui, Tamio Saito, Hiroyuki Osada, Shigefumi Kuwahara, Hiromasa Kiyota, Biosci. Biotechnol. Biochem., 72(11), 2292-2297 (2008).

アメフラシ（Aplysia kurodai）体表にはβ-D-Asp-Glyが多く含有される。この両鏡像体を合成し、魚類への投与試験を行った結果、海水魚では天然型のD-体が忌避活性を示すこと、淡水魚には忌避活性を示さないことがわかった。

　
　
共同研究先：佐藤実博士・山口敏康博士・中野俊樹博士（筑波大学）
共同実験者：高津戸敬祐
　　

甲殻網の端脚類の一種ヒペリイドHyperiella dilatata は、魚類に対して忌避性を持つ無殻性の遊泳軟体動物 Clione antarctica （南極のクリオネ）を背面にキャッチし、これを盾として自らの身を守ることが知られています。即ち、クリオネを捉えていると補食されないという偏利共生関係にあります。近年このクリオネの防御物質の正体が明らかにされ、プテロエノンと命名されました。一方で、ヒペリイドはクリオネを補食するクラゲの一種と共存しているので、クリオネ自体もクラゲから身を守るためにヒペリイドを利用するという真の共生関係にあるかもしれません。我々はこの様な奇妙な偏利共生関係に興味を持ち、またプテロエノンの作用機構を解明する目的で合成研究を行い、高い立体選択性で天然型及びシン型異性体の最初の全合成を達成いたしました。これら４種の立体異性体の魚類試験の結果、プテロエノンの忌避活性に一般性はなく、極めて狭いコミュニティーで働くことが明らかになりました。
　
　　
共同研究先：Baker, Bill J.（米・南フロリダ大、写真・図提供）
共同実験者：浅尾洋樹、中村葉子、古屋幸人、枷場努
　　147. "Synthesis and Fish Antifeedant Activity of Pteroenone and its Diastereomers, a Defensive Metabolite of the Abducted Antarctic Pteropod Clione antarctica"
　　　　Hiroki Asao, Yoko Nakamura, Yukito Furuya, Tsutomu Hasaba, H. Kiyota, S. Kuwahara, B. J. Baker, H. KiyotaHelv. Chim. Acta93 (10), 1933-1944 (2010).

　　71. "First Synthesis of (+)-Pteroenone, a Defensive Metabolite Isolated from Clione antarctica"
　　　　Yoko Nakamura, H. Kiyota, B. J. Baker, S. Kuwahara, Synlett, 635-636 (2005).

　Didemnum種に属する被嚢類（ホヤの一種）からは幅広い生物活性を有する海洋天然有機化合物が多く単離・構造決定されています。(+)-Didemniserinolipid Bはインドネシアのスラウェジ島付近に生息するDidemnum sp.から抗腫瘍活性を指標に単離された化合物で、ポリケチド鎖の中央に二環性アセタール構造を有し、末端は今まで天然からは類のないセリノールとエーテル結合したセリノリピッドです。まず、提唱構造化合物を全合成することにより、それが誤りであることがわかりました。正しい構造を硫酸エステル体であると推定し、合成する事で証明することができました。
　本研究の過程で、マイクロ波照射下における硫酸化法を開発しました。本法により、通常条件下では困難な、立体障害の大きい或いは水素結合している水酸基の硫酸化が可能になりました。
　
　　246. "Synthetic Studies of Serinolipids" REVIEW
　　　　H. Kiyota, in "Topic in Heterocyclic Chemistry: Marine Natural Products", ed. H. Kiyota, Chapter 15, Springer 2021, 10.1007/7081_2021_52.

　　92. "Synthesis of Marine Natural Products with Bicyclic and/or Spirocyclic Acetals" REVIEW
　　　　H. Kiyota, in "Topic in Heterocyclic Chemistry 05: Marine Natural Products", ed. H. Kiyota, Chapter 4, Springer 2006, pp 65-96.

　　53. "Synthesis, Structure Revision and Absolute Configuration of (+)-Didemniserinolipid B, a Serinol Marine Natural Product from a Tunicate Didemnum sp."
　　　　H. Kiyota, D. J. Dixon, C. K. Luscombe, S. Hettstedt, S. V. Ley, Org. Lett., 4, 3223-3226 (2002).